La genetica della sindrome di Rett

Per comprendere come un difetto genetico si possa tradurre in una malattia, per di più complessa come la sindrome di Rett, occorre tuttavia fare un passo indietro e provare a spiegare che cos’è un gene.

Qualche nozione di genetica

Tutte le informazioni necessarie alle cellule per svolgere le loro funzioni e al nostro organismo per diventare tale, risiedono nel DNA. Il DNA è una molecola la cui composizione chimica e la cui struttura rimangono identiche in tutti gli organismi, dal più semplice - quale può essere un batterio - al più complesso, l’uomo. Ciò che varia è la lunghezza, che aumenta all’aumentare della complessità dell’organismo.

Nelle nostre cellule tutta l’informazione genetica è racchiusa in 46 cromosomi che si trovano nel nucleo, per la precisione, 23 coppie di cromosomi identici due a due. Ogni cromosoma a sua volta contiene parecchi geni, ossia porzioni di DNA che contengono le informazioni necessarie e sufficienti per sintetizzare una specifica proteina. Di questi 46 cromosomi, due, il cromosoma X e il cromosoma Y, rappresentano i cromosomi sessuali e determinano il sesso di un bambino. Le femmine hanno infatti due cromosomi X e non hanno alcun Y, mentre i maschi hanno un X e un Y. Il gene MECP2, responsabile della maggior parte dei casi di Sindrome di Rett, si trova sul cromosoma X. Le bambine affette hanno un gene MECP2 difettoso ed un gene MECP2 normale.

Come detto, ciascun gene contiene l’informazione (il codice) per la sintesi di una proteina. Le proteine sono molecole complesse che di fatto, costituiscono la maggior parte delle strutture delle nostre cellule. Derivano dall’unione di molecole più semplici, denominate amminoacidi: è la specifica sequenza dei diversi amminoacidi (nell’uomo ce ne sono 20) che caratterizza la proteina, ne determina la forma e la funzione.

Ma come può l’informazione contenuta in un gene portare alla sintesi di una proteina? La spiegazione è semplice e allo stesso tempo meravigliosa: nel DNA risiede un codice (il codice genetico), che detta la sequenza di aminoacidi di una proteina. Tre “lettere” del DNA (le basi) danno l’informazione per un amminoacido. La sequenza ATG CGG GCA fornisce quindi le informazioni per una proteina di tre amminoacidi, mentre la sequenza ATG GCA TTT GGG GCA ATT le informazioni per una proteina fatta da 6 amminoacidi.

Se per qualche motivo, una sola di queste “lettere” o basi, viene cambiata, danneggiata, sostituita o distrutta, cambia la loro sequenza complessiva, cambia la sequenza di aminoacidi codificata, e cambia di conseguenza la proteina che ne scaturisce, che può risultare più o meno alterata. E’ questo che accade nelle malattie genetiche: il cambiamento di una o poche “lettere”, modifica radicalmente le informazioni contenute nel gene, portando alla sintesi di una proteina alterata, non funzionante o addirittura dannosa.

Il gene MECP2, ad esempio, è formato da circa 1500 basi che codificano informazioni per una proteina di circa 500 amminoacidi, chiamata MeCP2, che è fondamentale per le funzioni cerebrali e la regolazione di altri geni. Se una delle basi del DNA del gene MECP2 subisce una modifica, anche la sequenza della proteina MeCP2 cambia e questi cambiamenti possono alterarne o distruggerne le funzioni. Con conseguenze devastanti.

La mutazione

Una modifica permanente nella sequenza del DNA viene chiamata “mutazione genetica”. La modifica può coinvolgere da una sola lettera (una base) fino ad un grande segmento cromosomico comprendente diversi geni. Il cambiamento nella sequenza di un gene può avere diverse conseguenze sulla proteina che codifica, da un semplice malfunzionamento alla sua totale perdita. La grandissima parte dei casi di sindrome di Rett sono dovuti a mutazioni nel gene MECP2 che portano la proteina codificata dal gene a non funzionare correttamente. A questo proposito vale la pena osservare che i geni per se non sono la causa di alcuna malattia; al contrario le malattie genetiche, come la sindrome di Rett, sono causate da mutazioni che portano un gene a non funzionare come dovrebbe.

Le mutazioni nel gene MECP2 possono consistere nella sostituzione di una base del DNA con un'altra, con conseguente sostituzione di un aminoacido della proteina MeCP2 (mutazione “missenso”). Oppure la sostituzione di una base, anziché portare a un cambiamento nella sequenza di aminoacidi della proteina, porta a una prematura interruzione della sua sintesi e quindi a una MeCP2 più corta (mutazione “nonsenso”). In altri casi ci può essere un cambiamento nel numero di basi del gene per inserzione di una o più altre basi, e quindi modifica della sequenza di aminoacidi della proteina (mutazione “per inserzione”). O ancora, si può avere la perdita di un segmento di DNA del gene di lunghezza variabile, da una base fino a migliaia (mutazione “per delezione”). E anche in questo caso, la delezione cambia l’informazione portata dal gene e quindi la risultante proteina.

Nel grafico riportato qua sotto, sono rappresentate le mutazioni riscontrate più spesso nella proteina MeCP2 (in tutto il mondo, ne sono state identificate finora oltre 200). I colori indicano il tipo di mutazione e l’altezza delle barre la loro frequenza.

Come accennato, i sintomi e la loro gravità variano a seconda della mutazione. Ad esempio, la mutazione di MeCP2 denominata “R133C” (vedi grafico), provoca effetti piuttosto lievi. Nelle mutazioni missenso i sintomi sono meno gravi di quelli conseguenti alla mancanza della proteina o alla produzione di una proteina molto più piccola. In caso di mutazioni che interrompano la normale sequenza di MeCP2, tanto prima questa verrà interrotta, tanto più grave sarà la patologia. I difetti respiratori sono associati a mutazioni che interrompono la proteina, mentre la scoliosi alle mutazioni missenso. Si tratta comunque di conclusioni tate tratte analizzando un largo numero di pazienti: resta ancora difficile prevedere la gravità di un singolo caso semplicemente in base alla mutazione individuata. Non sappiamo inoltre se altri fattori (per esempio quelli ambientali) possano incidere sull’effetto di una specifica mutazione.

Il cromosoma X

La gravità dei sintomi può essere però influenzata anche dallo stesso cromosoma X dove si trova il gene, o meglio, dalla sua “inattivazione”. Come già detto, le femmine hanno due copie del cromosoma sessuale X, mentre i maschi ne hanno una sola. Dal momento che il sesso femminile non potrebbe sopravvivere se avesse entrambi i cromosomi X attivi, ogni cellula femminile “risolve” il problema rendendo inattivo uno dei due. Nella maggior parte dei casi questa inattivazione è del tutto casuale e quindi porta ad avere all’incirca il 50 per cento delle cellule con un cromosoma X attivo e l’altro 50 con attivo l’altro X. Per ragioni ancora del tutto ignote a volte succede però che venga favorita l’inattivazione di uno solo dei due cromosomi sessuali, arrivando anche ad avere più del 90 per cento di cellule con uno dei due cromosomi X inattivo.

Se in una bambina con la Sindrome di Rett è favorita l’inattivazione del cromosoma X con il gene MECP2 mutato, il numero di cellule con proteina malfunzionante è ridotto, e i suoi sintomi dovrebbero essere meno severi. Al contrario, se inattivato principalmente il cromosoma X con la copia del gene MECP2 intatta, le cellule con proteina alterata sono in maggioranza e la sintomatologia dovrebbe essere più severa. In realtà le modalità di inattivazione del cromosoma X variano da tessuto a tessuto e, quindi, dalle cellule del cervello a quelle del sangue. Ed è oggi sempre più chiaro che nella sindrome di Rett è determinante la mancanza di proteina MeCP2 perfettamente funzionante nelle cellule del cervello. Il quadro clinico sarà quindi influenzato soprattutto da come il cromosoma X viene inattivato nelle cellule cerebrali.