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LA SINDROME DI RETT

Cos'è la sindrome di Rett: la storia, la causa, i sintomi

In una ridotta percentuale di casi, stimabile attorno al 10-15 per cento, nelle piccole pazienti affette da sindrome di Rett non si riesce a trovare alcuna mutazione di MECP2. In un buon numero di questi casi, la mutazione c’è, ma si trova in una regione del gene difficilmente accessibile o non si può rilevare con le tecniche attuali. Già da diverso tempo tuttavia si sospetta il coinvolgimento di altri geni, in particolare nelle forme atipiche della malattie. Solo il 30-40 per cento di pazienti affette da sindrome di Rett diversa da quella classica presentano infatti mutazioni del gene MECP2.

In effetti, negli ultimi 10 anni, si è scoperto che alcune varianti della sindrome di Rett sono causate da mutazioni a carico di altri due geni, chiamati CDKL5 e FOXG1.

Il gene CDKL5 si trova anch’esso sul cromosoma sessuale X: nel corso degli anni, a suo carico, sono state identificate più di 150 mutazioni. Per quel che riguarda la sindrome di Rett, appare coinvolto nella cosiddetta “variante Hanefeld”, una forma caratterizzata da insorgenza precoce di crisi epilettiche. Ma risulta associato anche ad altre gravi patologie, ad esempio l’encefalopatia epilettica infantile - che colpisce anche i maschi - caratterizzata oltre che da crisi epilettiche nei primi mesi di vita, da forte ipotonia, ritardo nello sviluppo, compromissione motoria e tratti che ricordano la sindrome di Rett.

Il gene CDKL5 ha funzioni diverse da MECP2, ma la sua attività finisce con l’intrecciarsi con quelle del più noto gene. CDKL5 contiene infatti il codice per la sintesi di una proteina della famiglia delle “chinasi”, fondamentali per regolare o modificare l’attività di proteine pre-esistenti nelle cellule. In particolare, i neuroni sfruttano le chinasi per poter rispondere in modo repentino agli stimoli che ricevono dall’esterno. Al momento, sono note poche proteine bersaglio dell’attività di CDKL5 e obiettivo della ricerca è proprio l’identificazione di tali proteine bersaglio nei neuroni. E’ interessante notare che la prima proteina bersaglio di CDKL5 ad essere identificata è stata MeCP2 e, sebbene ulteriori studi siano ancora necessari per capire il ruolo fisiologico di questo dato, si ipotizza che gli aspetti clinici simili dei disordini associati a CDKL5 e a MeCP2 possano essere attribuiti a delle funzioni comuni alle due proteine. Gli studi svolti finora nelle cellule e negli animali hanno dimostrato che la mancanza di CDKL5 causa dei difetti nella maturazione dei neuroni e nella formazione della rete neuronale.

Più recentemente, un terzo gene è stato associato a una forma di sindrome di Rett ad esordio precoce: si chiama FOXG1 e si trova non sul cromosoma X ma sul cromosoma 14. Le mutazioni in questo gene sono coinvolte in diversi casi della variante congenita della sindrome di Rett, nella quale i soggetti colpiti già dopo la nascita mostrano sintomi quali ipotonia, irritabilità, mancanza di reazione, ai quali si aggiungono in seguito grave microcefalia (ridotta circonferenza cranica), ritardo nello sviluppo, crisi epilettiche, bruxismo e stereotipie delle mani.

La proteina codificata da FOXG1, come MeCP2, è una proteina che controlla l’espressione di altri geni. La sua presenza nel cervello è altamente regolata sia nel tempo che nello spazio, e sembra in grado di regolare a sua volta il numero di neuroni generati durante lo sviluppo, spiegando così la comparsa di microcefalia nei bambini con mutazioni di FOXG1.

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