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LA RICERCA SCIENTIFICA

I progressi della ricerca, in Italia e nel mondo

L’identificazione di mutazioni del gene MECP2 in bambine affette dalla sindrome di Rett è un indizio molto importante, ma non rappresenta la prova definitiva che il gene sia la causa della malattia. La prova formale del coinvolgimento di MECP2 e della sua proteina MeCP2 nella malattia è venuta dalla ricerca, che nel 2002 ha messo a punto topi privi di una delle due copie del gene Mecp2 (anche nel topo questo gene si trova sul cromosoma sessuale X). Le femmine con un solo gene Mecp2 funzionante, appaiono normali fino a 4-6 mesi (che nel topo corrisponde ad un’età adulta) quando iniziano a sviluppare problemi neurologici che ricordano quelli delle bambine Rett. I maschi privi della proteina MeCP2, anch’essi apparentemente sani alla nascita, iniziano a sviluppare i sintomi tra la sesta e l’ottava settimana di vita e muoiono dopo circa due settimane.

Dopo l’esordio della malattia, i topi perdono molte delle capacità locomotorie e sviluppano un’ampia varietà di sintomi, da difetti della respirazione a disturbi dell’apprendimento, da crisi epilettiche ad ipotonia muscolare, scoliosi o cifosi, osteopenia. La grande somiglianza del quadro clinico mostrato dagli animali privi di MeCP2 e dalle bambine affette da sindrome di Rett, è la prova che il gene è coinvolto nella patologia, e allo stesso tempo la dimostrazione che questi animali con gene mutato possono essere utilizzati come modello sperimentale per studiarla, dal momento che il cervello delle bambine malate non è facilmente raggiungibile.

Il topo privo dell’intero gene rimane ancora il modello principalmente usato dalla ricerca per comprendere le malattie legate alla proteina MeCP2 e per sperimentare nuovi approcci terapeutici, ma nel corso di questi ultimi anni sono stati generati molti altri modelli della malattia. Sono stati sviluppati, ad esempio, topi portatori delle più frequenti mutazioni riscontrate nelle bambine (come T158M, R168X, T308X, A140V). Questi animali sono spesso caratterizzati da sintomi meno gravi, per cui risultano più facili da gestire, rappresentano uno strumento per comprendere cosa accomuna tra loro i diversi pazienti, e potrebbero consentire di mettere a punto terapie “personalizzate”, a seconda della mutazione portata dal paziente.

Ma sono stati anche ottenuti topi - chiamati in gergo tecnico “condizionali” - che mancano della proteina MeCP2 solo in particolari tipi di cellule. I topi privi della proteina MeCP2 solamente nei neuroni, presentando una sintomatologia del tutto simile a quella degli animali privi di MeCP2 in tutte le cellule dell’organismo, hanno consentito di dimostrare, ad esempio, come la malattia sia prevalentemente neurologica. Esistono poi animali privi di MeCP2 solo in alcuni distretti del cervello o nelle cellule della glia (cellule che supportano i neuroni e li aiutano a comunicare), che ci stanno facendo comprendere quali sintomi siano associati a specifiche regioni o cellule del sistema nervoso.

Si è riusciti poi a disattivare il gene MeCP2 dopo la nascita dell’animale, in vari momenti (da piccolo, da giovane o da adulto). Tutti i topi si sono ammalati alcune settimane dopo la disattivazione del gene, indipendentemente dal momento della vita, e tutti i maschi sono morti poche settimane dopo lo spegnimento del gene. Risultati che dimostrano come le funzioni di MeCP2 siano indispensabili per la nostra vita.

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