Le mutazioni di MeCP2 nei maschi

Fino a pochi anni fa si pensava che le mutazioni di MECP2 causassero nei maschi una precoce letalità; studi più recenti dimostrano invece che in genere possono causare tre principali gruppi di fenotipi (insieme dei sintomi che l’individuo manifesta). Il primo gruppo è contraddistinto da una severa encefalopatia (termine generico che definisce qualunque malattia del cervello con particolare riferimento a quelle cronico-degenerative) neonatale che porta subito dopo la nascita ad un drammatico ritardo nello sviluppo che in genere si conclude con il decesso nei primi anni di vita per un arresto respiratorio. In genere questi pazienti hanno delle mutazioni in MECP2 che vengono anche riscontrate in bambine affette dalla Sindrome di Rett o da altre gravi forme di ritardo mentale. Nel secondo gruppo i bambini sviluppano dei sintomi molto simili a quelli presentati dalle bambine Rett classiche. In genere questi casi sono dovuti a: a) mosaicismi somatici per la mutazione (la mutazione è insorta dopo la fecondazione quando l’embrione era già composto da alcune decine di cellule; pertanto solo alcune cellule del cervello del bambino sono mutate, una situazione simile a quella riscontrata nella bambine con il fenomeno dell’inattivazione dell’X); b) la presenza in tutte le cellule del paziente di due cromosomi sessuali X ed un Y (Sindrome di Klinefelter); uno dei due cromosomi X porta un gene MECP2 mutato.
Il terzo gruppo è composto da bambini con caratteristiche molto eterogenee ma sempre contraddistinte da ritardo mentale più o meno grave. Questi bambini ereditano dalla madre una mutazione che non è mai stata riscontrata in bambine Rett. Fino ad oggi si è osservato che in questo gruppo appaiono come molto frequenti la mutazione Ala140Val o cambiamenti di amminoacidi nella regione finale della proteina probabilmente importante per interagire con altre proteine (dominio WW).

Infine, ancor più recentemente ci si è accorti che alcuni bambini affetti da una forma di grave ritardo mentale, sindromico ma distinguibile dalla Rett, hanno subito un raddoppiamento (duplicazione) della regione del cromosoma X contenente MECP2. Questi risultati sono coerenti con alcuni esperimenti condotti in laboratorio su dei topi modello che hanno dimostrato chiaramente come non solo una riduzione di MeCP2 ma anche un suo aumento sia responsabile di gravi disfunzioni neurologiche. L’insieme di queste ricerche dimostra come difetti qualitativi che quantitativi in MeCP2 siano responsabili di un elevato numero di casi di ritardo mentale e sviluppo neuronale, suggerendo come l’analisi molecolare della sequenza di MECP2 non debba essere condotta solo in pazienti di sesso femminile ma anche in quelli di sesso maschile caratterizzati da un grave ritardo mentale o altri sintomi neurologici.


Anche le mutazioni di CDKL5 possono causare alcuni casi di Sindrome di Rett atipica

Sebbene le mutazioni in MECP2 giustifichino quasi il 95% dei casi di Sindrome di Rett classica, sono state identificate solo nel 30-40% dei casi atipici. Questo dato aveva portato diversi gruppi di ricerca ad ipotizzare che altri geni potessero essere responsabili dell’insorgenza della Rett. In accordo con ciò alla fine del 2005 è stato pubblicato che il gene CDKL5 (o STK9), anch’esso situato sul cromosoma X, può essere responsabile dell’insorgenza di una forma di Rett atipica caratterizzata dalla precoce insorgenza di convulsioni generalmente intrattabili farmaceuticamente (variante di Hanefeld).
Dalla prima pubblicazione ad oggi sono state riportate più di 14 diversi tipi di mutazioni a carico di CDKL5 e ci si è resi conto che le mutazioni in questo gene sono una frequente causa di gravi forme di ritardo mentale femminile associate a crisi epilettiche che si manifestano nei primi mesi di vita.



Presentazione schematica della proteina CDKL5 e le mutazioni finora identificate.

Questi recentissimi risultati hanno spinto alcuni laboratori di ricerca ad incentrare parte delle loro attività proprio su CDKL5, nel tentativo di comprendere quale sia la funzione di questa proteina ancora del tutto non caratterizzata e per quale ragione le sue mutazioni determinino un fenotipo molto simile a quello dato da mutazioni in MECP2. In particolare, è stato pubblicato che il gene di CDKL5 e quello di MECP2 vengono accesi nello stesso momento nel cervello e nella maggior parte delle medesime zone cerebrali. Inoltre è stato visto che le due proteine si “parlano” nelle cellule e cioè che interagiscono tra di loro. I dati ottenuti, insieme alla particolare capacità della proteina CDKL5 di aggiungere una molecola di fosfato alle proteine con cui comunica, hanno fatto ipotizzare che CDKL5 sia capace di regolare le attività di MeCP2, così come, molto probabilmente quelle di altre proteine bersaglio.

Infine si è iniziato a definire come alcune mutazioni di CDKL5 riscontrate in pazienti Rett influenzano l’attività della proteina.
E’ importante sottolineare che i primi dati pubblicati, se confermati, suggeriscono che anche l’attività di CDKL5 così come quella di MeCP2 deve essere tenuta strettamente sotto controllo, facendo quindi ipotizzare la possibilità che alcuni pazienti siano modificati non nella sequenza del gene ma nel suo numero di copie.

Da quanto detto emerge che per lo meno nelle forme atipiche della Rett altri geni, oltre MECP2, possono essere coinvolti.
Ad oggi è disponibile l’analisi molecolare di CDKL5, che in genere sembra essere responsabile di una forma di RTT più severa, complicata da precoci crisi epilettiche, difficili da trattare. E’ possibile, però, che negli anni a venire altri geni implicati nella malattia verranno identificati.

Laboratorio di Biologia Molecolare,
Dipartimento di Biologia Strutturale e Funzionale
Università degli Studi dell’Insubria - Busto Arsizio Va