L’inattivazione casuale: Le cellule di una femmina portano due copie del cromosoma X (indicati in blu e verde). Dopo le prime divisioni delle cellule di un embrione, uno dei due cromosomi X viene inattivato (indicato nella figura con un corpuscolo tondeggiante). La cellula “esprime” solo un cromosoma X (pallini verdi indicano cellule che “esprimono” l’X verde e cosi via). Normalmente è casuale quale degli X viene inattivato e il risultato è che circa il 50% delle cellule esprimono l’X verde e il 50% quello blu. L’inattivazione di un cromosoma risulta stabile e viene trasmesso alle cellule figlie.

L’inattivazione non casuale: In alcuni casi uno dei due cromosomi X viene inattivato in un numero elevato di cellule. Nella figura si vede che il 75% delle cellule esprimono l’X verde. Se il gene MECP2 mutato si trova sull’X blu vuole dire che la mutazione si manifesta solo in poche cellule.

LA PROTEINA MeCP2

La proteina MeCP2 è formata da 486 amminoacidi e contiene 2 domini importanti: il “methyl-binding domain” (MBD, rosso) lega una parte del DNA nel nostro genoma che porta una particolare modificazione, la metilazione (palline verdi). L’altro dominio (TRD, giallo) reprime l’espressione dei geni (la doppia elica indicata in blu mostra un gene). Inoltre sono presenti due segnali (indicati con triangoli blu) per portare MeCP2 nel nucleo della cellula, il compartimento dove svolge il suo ruolo.

Le mutazioni più frequenti in MeCP2: Circa il 60% delle bambine Rett portano una delle mutazioni riportate nella figura. In alto sono mostrate mutazioni che cambiano solo un amminoacido mentre in basso si vedono le mutazioni che creano una proteina non completa.

1999: CHE COSA SI SAPEVA DI MeCP2

Il genoma umano di ogni cellula è formato da una doppia elica di DNA lunga 2 metri. Per fare entrare tutto il DNA nel nucleo è necessario compattarlo (ridurre la sua lunghezza) di oltre 10000 volte. Questo è ottenuto impaccando il DNA attraverso la formazione di diversi livelli strutturali ed il coinvolgimento di un elevato numero di fattori proteici.

Nel 1999, quando il coinvolgimento di MeCP2 nella Sindrome di Rett fu scoperto, si sapeva che il DNA in presenza di questa proteina otteneva una struttura più compatta. A livello funzionale, più è compatto il DNA più è inattivo e più sono silenti i geni presenti nella regione compattata.

MeCP2 E' ALTAMENTE ESPRESSA NEL SISTEMA NERVOSO

Un’analisi del livello d’espressione di MeCP2 aveva inizialmente rivelato che il gene è espresso in modo quasi ubiquitario. Successivamente è stato dimostrato che i livelli di MeCP2 sono particolarmente alti nel sistema nervoso e che aumentano dopo la nascita fino all’età adulta.
Inoltre i dettagli dell’espressione di MeCP2 nel sistema nervoso suggeriscono un ruolo della proteinanella maturazione dei neuroni.

Nella figura è illustrata in modo schematico l’espressione di MeCP2 nel cervello umano. (wg=settimane di gestazione; yrs=anni dopo la nascita).

Laboratorio di Biologia Molecolare,
Dipartimento di Biologia Strutturale e Funzionale
Università degli Studi dell’Insubria - Busto Arsizio Va