PUO’ UN BAMBINO ESSERE AFFETTO DALLA SINDROME DI RETT?
Sebbene questo evento sia molto più raro, può succedere che un individuo di sesso maschile abbia un cromosoma X mutato in MECP2.
In genere si ritiene che esistano quattro diversi scenari compatibili con la comparsa della Sindrome di Rett nel sesso maschile:
1. Il bambino ha la Sindrome di Klinefelter (una sindrome con un’incidenza di 1 su 1000 nascite maschili) ovvero è nato con un cromosoma X in più. Pertanto le sue cellule avranno due cromosomi sessuali X e un Y (XXY). Se uno dei due cromosomi X porta un gene MECP2 mutato l’individuo avrà dei sintomi molto simili a quelli di una bambina Rett;
2. La mutazione di MECP2 non è avvenuta nella cellula uovo né in quella spermatica, ma successivamente, dopo la fecondazione. Possiamo per esempio ipotizzare che nell’embrione allo stadio di 20 cellule (stadio di blastula), il gene MECP2 è andato incontro ad un evento di mutazione in una singola cellula. Ne consegue che tutta la progenie cellulare che origina dalla cellula che ha subito la mutazione presenterà la medesima alterazione genetica, mentre le cellule che deriveranno dalle altre 19 cellule geneticamente “normali” non presenteranno alcuna mutazione. Questo fenomeno è quello che viene definito un mosaicismo somatico (in quanto colpisce le cellule che formano il corpo e non quelle deputate alla fecondazione, come le uova e gli spermatozoi, e porta ad un individuo con caratteristiche simili ad una bambina Rett. Infatti, questo mosaicismo porta ad un quadro simile a quello dato dall’inattivazione casuale dell’X.
3. Un bambino nasce con un cromosoma X ed uno Y come atteso ed ha una mutazione in MECP2; ne consegue che tutte le sue celle esprimono il gene mutato. Questo scenario in genere porta a dei sintomi talmente gravi da portare generalmente alla morte prematura del bambino in giovanissima età. D’altro canto, ci sono dei bambini che portano delle mutazioni in MECP2 “meno gravi” che in genere non danno alcun sintomo o sintomi molto leggeri nelle bambine e che invece causano nel sesso maschile un ritardo mentale spesso associato a crisi epilettiche, o, a volte, a precoci episodi di schizofrenia o di depressione maniacale.
4. Molto recentemente è stato anche pubblicato un gruppo di bambini che hanno due copie del gene MECP2 sul loro cromosoma X. Questi bambini, quindi, producono una proteina MeCP2 perfettamente funzionante ma ne producono troppa. I sintomi di questi ragazzi includono: ipotonia, ritardo nello sviluppo, incapacità di parlare e di muoversi, epilessia, frequenti infezioni e l’insorgenze di movimenti spastici con l’aumentare dell’età del paziente. In questi casi la duplicazione del gene MECP2 è trasmessa dalle madri che per ragioni ancora non chiare sono del tutto asintomatiche e hanno preferenzialmente inattivato il cromosoma alterato.

E’ quindi importante ricordare che non solo la qualità ma anche la quantità di MeCP2 deve essere finemente controllata nel cervello. TROPPA POCA O TROPPA MeCP2 SONO EGUALMENTE PERICOLOSE PER IL NOSTRO SVILUPPO NEURONALE.

GLI ALTRI MEMBRI DELLA MIA FAMIGLIA DEVONO ESSERE ANALIZZATI PER LA PRESENZA DI MUTAZIONI IN MECP2?
Ogni famiglia deve discutere e decidere se ritiene opportuno che altri membri del nucleo famigliare (genitori, fratelli e sorelle, parenti più vicini) vengano analizzati per la presenza della medesima mutazione riscontrata nella bambina Rett. Vale, comunque, la pena ripetere che dal momento che il 99,5% dei casi Rett derivano dall’insorgenza di una mutazione sporadica a carico di una cellula spermatica, in genere i genitori di una bambina affetta risultano negativi, ovvero non presentano la mutazione.
Se nella famiglia è presenta una bambina affetta dalla Sindrome di Rett, con un semplice prelievo materno è possibile escludere la rara possibilità che la madre sia portatrice della mutazione ma abbia preferenzialmente inattivato il cromosoma X alterato in MECP2. Questo test non da informazioni sulla possibilità di un mosaicismo germinale; per vedere se alcune uova della madre portano mutazioni in MECP2 bisogna invece prelevare ed analizzare direttamente le uova.
Se nella famiglia è presente uno bambino mutato in MECP2 il padre non deve essere analizzato perché i maschi ereditano il cromosoma X e, quindi, il gene MECP2 dalla madre. Come già detto, la mutazione potrebbe essere presente in tutte le cellule della madre, che però non presenta i sintomi della malattia a causa di una preferenziale inattivazione del cromosoma X con MECP2 mutato o potrebbe essere presente solo in alcune cellule uovo (in questo caso, come già definito più sopra, si ha a che fare con un mosaicismo germinale). Se la madre si sottoporrà ad un’analisi genetica condotta a partire da un prelievo venoso potrà escludere la presenza della mutazione in tutte le sue cellule e di una preferenziale inattivazione del cromsoma X; al contrario, il mosaicismo germinale potrà essere escluso solo analizzando le sue uova.
L’analisi dei fratelli dipende dalla situazione genetica riscontrata nei genitori. Se nella madre è stata trovata la stessa mutazione riscontrata nel paziente, i fratelli hanno una probabilità del 50% di ereditare la stessa mutazione. Al contrario se nessun genitore presenta la mutazione del figlio affetto, la probabilità che anche i fratelli presentino un MECP2 mutato è molto bassa. D’altro canto, come già detto diverse volte, la presenza di un mosaicismo germinale materno non può essere esclusa. Anche in questo caso si ha una probabilità del 50% di ereditare la mutazione.

L’ANALISI PRENATALE
Tutte le famiglie in cui è presente un figlio/a con una mutazione in MECP2 possono richiedere un test prenatale. Questa analisi viene in genere condotta sequenziando il DNA ottenuto da un’amniocentesi effettuata tra la 15° e la 18° settimana di gestazione o da una villocentesi eseguita tra la 10° e la 12° settimana.

Laboratorio di Biologia Molecolare,
Dipartimento di Biologia Strutturale e Funzionale
Università degli Studi dell'Insubria-Busto Arsizio Va