POSSO PREVEDERE LA GRAVITA’ DEI SINTOMI DI MIA FIGLIA DALLA MUTAZIONE RISCONTRATA?
E’ oggi ben chiaro che una variabile capace di influenzare la gravità dei sintomi è l’inattivazione del cromosoma X. Come già detto, le femmine hanno due copie del cromosoma sessuale X, mentre i maschi ne hanno una sola. Dal momento che il sesso femminile non potrebbe sopravvivere se avesse entrambi i cromosomi X attivi, ogni cellula femminile “risolve” il problema rendendo inattivo uno dei due cromosomi sessuali.
Nella maggior parte dei casi questa inattivazione è del tutto casuale e quindi porta ad avere all’incirca il 50% delle cellule con un cromosoma X attivo e l’altro 50% con l’altro. Per ragioni ancora del tutto ignote a volte succede però che un individuo di sesso femminile favorisce l’inattivazione di uno solo dei due cromosomi sessuali arrivando anche ad avere più del 90% di cellule con uno dei due cromosomi X inattivo.
Se una bambina con la Sindrome di Rett favorisce l’inattivazione del cromosoma X con il gene MECP2 mutato, ci dobbiamo aspettare che un numero inferiore al 50% delle cellule abbia la proteina malfunzionante e, di conseguenza, i suoi sintomi dovrebbero essere meno severi. Al contrario, se viene per lo più inattivato il cromosoma X con la copia del gene MECP2 non alterata, ci aspettiamo un quadro clinico più severo. Benché sia possibile analizzare il pattern di inattivazione del cromosoma X nelle cellule del sangue della tua bambina, questa analisi non sembra essere particolarmente utile. Infatti, è oggi chiaro che la Sindrome di Rett è causata dalla mancanza di un MeCP2 perfettamente funzionante nelle cellule del cervello e le modalità d’inattivazione del cromosoma X possono variare da tessuto a tessuto e, quindi, dalle cellule del cervello a quelle del sangue.
A parte il problema dell’inattivazione dell’X, sono stati fatti molti studi nel tentativo di trovare una correlazione tra il tipo di mutazione e la gravità dei sintomi (correlazione genotipo-fenotipo). Benché i risultati non siano ancora del tutto convincenti in generale si può ipotizzare che:
  • La mutazione R133C provochi effetti piuttosto lievi;
  • Le mutazioni missenso provochino sintomi meno gravi di quelli che portano alla mancanza della proteina o alla produzione di una proteina molto più piccola;
  • In caso di mutazioni che interrompano la normale sequenza di MeCP2 tanto prima questa verrà interrotta tanto più grave sarà la patologia;
  • I difetti respiratori siano associati a mutazioni che interrompono la proteina, mentre la scoliosi alle mutazioni missenso.

E’ comunque importante che teniate a mente che queste conclusioni sono state tratte analizzando un largo numero di pazienti, mentre rimane ancora difficile prevedere la gravità di un singolo caso semplicemente in base alla mutazione ritrovata. Inoltre non abbiamo ancora conoscenza di quali altri fattori tra i quali anche quelli ambientali possano incidere sull’effetto esercitato da una specifica mutazione.

DA DOVE ORIGINA LA MUTAZIONE RISCONTRATA NELLA MIA FIGLIA?
La maggior parte delle mutazioni responsabili dell’insorgenza della Sindrome di Rett sono sporadiche, vale a dire che non sono di origine famigliare ma insorgono casualmente generalmente negli spermatozoi. Questo significa che nella maggior parte dei casi quando i genitori vengono analizzati per la presenza di mutazioni nel gene MECP2 non viene ritrovata alcuna mutazione, neppure nelle cellule del padre. Infatti, la mutazione era presente solo nello spermatozoo che, fecondando la cellula uovo, ha portato allo sviluppo e la nascita di vostra figlia.

In alcuni rarissimi casi due o più membri della stessa famiglia sono risultati positivi per mutazioni in MECP2. Questi casi si verificano quando:

  • la madre è effettivamente portatrice in tutte le sue cellule di una mutazione nel gene MECP2 ma non presenta i classici sintomi associati a questa alterazione genetica perché casualmente le sue cellule hanno prevalentemente inattivato il cromosoma X “mutato”;
  • la madre porta la mutazione in MECP2 solo nelle sue cellule uova. In questo caso, poiché nel cervello vi è una proteina MeCP2 del tutto normale la madre non presenta nessun sintomo ma ha una probabilità del 50% di passare la mutazione ai suoi figli. In questo caso si parla di mosaicismo della linea germinale.